Small molecule inducers of reactive oxygen species and inhibitors of mitochondrial activity.

Titolarità: 

60% UNIV MICHIGAN REGENTS (US)

40% UNIV DEGLI STUDI DI SASSARI (IT)

Inventori: Sechi Mario ; Neamati Nouri 

Dipartimento: Medicina, Chirurgia e Farmacia

Area: Farmaceutica

Estenzioni: PCT, US - RU - JP - CN - MX - EP - BR - IN - IL- AU

Data di Deposito: International Patent (PCT) No. WO 2017/155991 A1. Inventors: Nouri Neamati, Mario Sechi. Small molecule inducers of reactive oxygen species and inhibitors of mitochondrial activity. International Publication Date: 14 September 2017.

Data di Concessione: U.S. patent application number 16/083376 was filed with the patent office on 2019-10-10. Final: US-10781183-B2.

Introduzione

La presente invenzione rientra nel settore della chimica farmaceutica. In particolare, l'invenzione si riferisce ad una nuova classe di piccole molecole aventi una struttura chinazolindionica (chinazolindioni, QD) che agiscono come inibitori dell’attività mitocondriale all'interno delle cellule tumorali (ad es. cellule tumorali pancreatiche) ed attivatori della ferroptosi, un nuovo meccanismo di morte cellulare, ed il loro possibile uso nel trattamento del cancro (ad es. cancro al pancreas e altre tipologie tumorali).

BACKGROUND

Le cellule tumorali sono sottoposte a uno stress ossidativo costante. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS), sottoprodotti naturali della respirazione mitocondriale e di altri processi cellulari, svolgono un ruolo importante come secondi messaggeri nella segnalazione intracellulare (signalling).

In questo contesto, l'alterazione e modulazione dell'omeostasi redox offre opportunità terapeutiche distintive per il trattamento del cancro al pancreas ed altre forme tumorali aggressive e resistenti. Pertanto, lo sviluppo di composti che sfruttano gli elevati livelli basali di ROS presenti unicamente nelle cellule tumorali rappresenta un approccio innovativo e promettente nello sviluppo di nuovi farmaci antitumorali.

In Team di ricerca coinvolto nella presente invenzione ha sviluppato una nuova classe di composti QD che esercitano i loro effetti antiproliferativi modulando i processi di signalling mediati dalle ROS. Questi nuovi composti alterano le caratteristiche bioenergetiche cellulari delle cellule tumorali. 

Attraverso un processo di ottimizzazione guidata da parametri ADMET sono stati individuati composti con attività citotossica in concentrazioni dell'ordine nanomolare nei confronti di una serie di linee cellulari di PDAC (ed altri tumori aggressivi e resistenti), insieme ad una significativa efficacia come agenti singoli in modelli murini. 

Relativamente al meccanismo d’azione, i risultati ottenuti supporterebbero l’ipotesi che questi composti possano provocare la morte cellulare dipendente dal ferro e dalle ROS, attraverso l’inibizione dell’enzima GPX4, suggerendo quindi la ferroptosi come principale processo di morte cellulare.

Caratteristiche tecniche

I composti QDs inducono un incremento dei livelli di ROS cellulare, provocando un danno del DNA, con concomitante decremento dell’espressione di proteine mitocondriali, e promuovendo un accumulo di lipidi perossidati. Questi eventi portano ad un’ossidazione di GSH a GSSG con destabilizzazione di GPX4 nelle cellule. L’effetto citotossico sarebbe pertanto dipendente dalle ROS e dalla espressione di GPX4. Questo profilo di attività supporterebbe la ferroptosi come possibile meccanismo responsabile dell’evento necrotico tumorale.

Inoltre, i QD agiscono in sinergia con diversi farmaci approvati dalla FDA, suggerendo un potenziale utilizzo per superare il meccanismo di resistenza ai farmaci. Una strategia di ottimizzazione guidata dalla farmacocinetica ha portato allo sviluppo di ulteriori derivati analoghi, caratterizzati da una maggiore stabilità nel plasma murino e da una minore tossicità sistemica nei modelli tumorali in vivo.

È importante sottolineare che i trattamenti con QD sono ben tollerati in vivo e hanno significativamente ritardato la crescita del tumore nei modelli animali. I risultati ottenuti supportano lo sviluppo dei QDs come nuova classe di agenti chemioterapici nel trattamento del PDAC.  

Possibili Applicazioni

• Trattamento del tumore pancreatico (e.g. tumore al pancreas e/o PDAC)
• I composti QD agiscono come inibitori dell’attività mitocondriale, e possono essere utilizzati come agenti antitumorali (e.g., verso PDAC ed altre tipologie di tumori aggressivi e resistenti)

• Monoterapia e trattamento combinato antitumorale