Uso del lactone sesquiterpenico tomentosina nel trattamento di tumori provocati da linee cellulari linfoidi (linfomi, mielomi)

Titolarità: Università degli Studi di Sassari

Inventori: Podda Luigi; Fozza Claudio; Virdis Patrizia; De Miglio Maria Rosaria; Pintore Piergiorgio; Bagella Luigi Marco; Migheli Rossana 

Dipartimento: Medicina, Chirurgia e Farmacia - Scienze Biomediche

Area: 

Estensioni: IT PTC

Data di Deposito: 25/03/2021

Data di Concessione: 25/09/2022

Introduzione

La presente invenzione riguarda l'uso di lattoni sesquiterpenici isolati da estratti di Inula viscosa nel trattamento dei tumori; in particolare, l'uso del lattone sesquiterpenico Tomentosina nel trattamento di malattie tumorali linfoproliferative, come, ad esempio, mielomi e/o linfomi, causati da linee cellulari linfoidi. Sebbene abbiano portato a un miglioramento della sopravvivenza nel corso degli anni, le terapie per le malattie oncoematiche sono in continuo sviluppo per rispondere a molte esigenze che devono ancora essere soddisfatte. Infatti, diverse malattie (leucemie acute e croniche, linfomi, mielomi) mostrano ancora un alto tasso di mortalità nonostante i progressi compiuti nella ricerca e nello sviluppo di nuovi farmaci. Sono quindi necessarie nuove terapie che possano portare alla guarigione pur mostrando una bassa tossicità corporea. In altre parole, è ancora necessario sviluppare farmaci, diversi dai farmaci chemioterapici tradizionali (e molto tossici), che possano agire selettivamente sui meccanismi molecolari della malattia preservando gli altri organi. In particolare, le malattie linfoproliferative acute e croniche sono malattie che colpiscono tutte le fasce d'età, anche se alcune forme colpiscono principalmente fasce d'età specifiche (ad esempio, i linfomi aggressivi sono più frequentemente osservati negli adolescenti e nei giovani adulti, mentre il mieloma multiplo è più spesso riscontrato nelle fasce d'età più anziane). Alcune di queste malattie sono curabili, mentre altre sono considerate incurabili, sebbene possano essere trattate in una certa misura; ciò significa che le terapie disponibili portano alla remissione e/o alla cronicizzazione della malattia, pur mostrando comunque un alto tasso di recidiva e mortalità. Numerosi progressi in termini di conoscenze biologiche sono stati fatti dall'inizio degli anni 2000, che hanno portato a terapie sempre più "mirate" che agiscono sulle cellule malate e "risparmiano" quelle sane. Nel corso di circa 20 anni, la sopravvivenza a queste malattie è notevolmente migliorata, ma alcune di esse sono ancora incurabili e sono in corso molte ricerche nel tentativo di trovare nuove molecole che possano, da sole o in associazione, migliorare ulteriormente i tassi di risposta e sopravvivenza. Per quanto riguarda i farmaci attualmente impiegati, siamo passati dall'uso di farmaci chemioterapici classici all'uso di farmaci sempre più mirati che agiscono sul sistema immunitario e anche sul microambiente midollare, ovvero che agiscono in modo tale da migliorare la risposta immunitaria dell'organismo al tumore. Oltre a migliorare la qualità dei trattamenti, questi risultati hanno anche portato a un aumento del numero di pazienti che possono trarne vantaggio, in quanto hanno di fatto ampliato la fascia di età per cui questi farmaci possono essere utilizzati. Mentre le vie metaboliche cellulari sono ampiamente note, la conoscenza delle vie metaboliche delle cellule linfoidi neoplastiche è ancora carente e quindi, purtroppo, quasi tutti i farmaci attualmente in uso agiscono anche sulle cellule linfoidi normali, che svolgono un ruolo fondamentale nella risposta alle infezioni. Per questo motivo, l'obiettivo è trovare molecole che mostrino una bassa tossicità sulle cellule normali e che siano più specificamente attive sulle cellule tumorali. Per questo motivo la ricerca si è concentrata sulle vie metaboliche e sull'interazione tra cellule linfoidi e microambiente, che normalmente, e anche nelle malattie neoplastiche, cooperano scambiandosi "messaggi" che favoriscono lo sviluppo, il progresso, la resistenza ai farmaci e la recidiva della malattia. Esistono molte molecole che agiscono principalmente sulle cellule malate o sul microambiente ma molto spesso, dopo una risposta iniziale positiva, raggiungono una fase di "refrattarietà" alle terapie, che è solitamente legata a mutazioni e/o allo sviluppo di nuovi cloni neoplastici, che diventano resistenti ai farmaci utilizzati fino a quel momento. Questo fatto ha portato alla continua ricerca e/o sviluppo di nuove molecole, o varianti di una molecola "fondatrice" con successive modifiche riguardanti affinità, conformazione, ecc., al fine di cercare di ristabilire e/o aumentare e/o migliorare una risposta diminuita o persa (le cosiddette molecole di 1a, 2a, 3a, ...generazione). Carenze della tecnica precedente e problema tecnico Come descritto sopra, si avverte ancora la necessità di trovare molecole (nuove o modificate) che consentano, sia per un diverso meccanismo di azione che per una diversa conformazione di impegno metabolico, di superare il problema della refrattarietà alle terapie; in particolare contro i tumori causati da cellule della linea linfoide, che sono significativamente resistenti alle attuali terapie. L'obiettivo della presente invenzione è quello di fornire una soluzione adeguata al problema tecnico sopra evidenziato. I composti Tomentosina e Inuvisculide sono lattoni sesquiterpenici isolati da I. viscosa (L.) Alton, da tempo utilizzati nella medicina popolare per le sue proprietà antinfiammatorie, antielmintiche, antipiretiche, antisettiche e antiflogistiche, nonché nel trattamento del diabete e dei disturbi polmonari. Di recente, diversi studi hanno dimostrato potenziali effetti antitumorali dei lattoni sesquiterpenici, dimostrando come la tomentosina e l'inuvisculide esercitino effetti antitumorali su alcuni tipi di linee cellulari tumorali umane. Ad esempio, Rozenblat et al. hanno dimostrato un forte effetto pro-apoptotico di entrambi i sesquiterpeni sulle linee cellulari aggressive del melanoma umano. Inoltre, la tomentosina esercita un effetto antitumorale, principalmente inducendo la morte per apoptosi, nel cancro gastrico, nel cancro cervicale e nell'osteosarcoma. Inoltre, Yang et al. hanno dimostrato che la tomentosina inibisce la proliferazione cellulare e induce l'apoptosi nella linea cellulare MOLT-4 della leucemia umana attraverso l'inibizione del percorso di segnalazione mT0R/PI3K/Akt. Tuttavia, a conoscenza degli attuali inventori, non esistono informazioni o descrizioni che dimostrino che la Tomentosina sia vantaggiosamente in grado di agire contro le linee cellulari linfoidi che causano l'insorgenza o lo sviluppo di tumori ematici linfoidi. Riepilogo dell'invenzione Alla luce di quanto sopra e a causa dell'elevata resistenza delle malattie linfoproliferative ai farmaci attualmente in uso, gli attuali inventori hanno studiato e valutato l'efficacia e la tossicità in vitro della Tomentosina in quest'area terapeutica. Tale molecola non era mai stata utilizzata prima per questa applicazione e i test condotti hanno permesso di valutarne l'efficacia e i meccanismi d'azione, nonché la tossicità. Sorprendentemente, la Tomentosina ha mostrato una tossicità molto ridotta sulle cellule linfoidi sane e, vantaggiosamente, si è dimostrata efficace nell'inibire la proliferazione delle cellule linfoidi tumorali, come verrà ulteriormente descritto di seguito. Pertanto, tali caratteristiche rendono la Tomentosina una molecola particolarmente promettente in vista di un suo vantaggioso utilizzo nel trattamento di malattie linfoproliferative umane (tumori ematici) causate da linee cellulari tumorali linfoidi. La presente invenzione riguarda, pertanto, la Tomentosina e/o una composizione farmaceutica adatta per l'uso nel trattamento di malattie linfoproliferative, tumori ematici, causati da linee cellulari tumorali linfoidi, come stabilito nelle rivendicazioni allegate 1 e 2. Alcune forme di realizzazione preferite della presente invenzione sono stabilite nelle rivendicazioni dipendenti allegate. Le forme di realizzazione preferite della presente invenzione come stabilite nella seguente descrizione sono fornite solo come esempi che non limitano in alcun modo l'ambito di applicazione della presente invenzione, che diventerà immediatamente chiaro a un medico qualificato.

Caratteristiche tecniche

Utilizzo di una molecola nota in ambito oncoematologico umano

Possibili Applicazioni

I possibili utilizzi della Tomentosina sono: 1. Trattamento delle malattie linfoproliferative: La Tomentosina può essere utilizzata per trattare malattie come mielomi e linfomi causati da linee cellulari linfoidi tumorali. 2. Composizioni farmaceutiche: La Tomentosina può essere inclusa in composizioni farmaceutiche per somministrazione orale o tramite iniezione. 3. Dosaggio: Le composizioni possono essere formulate per una somministrazione giornaliera totale di 2-60 mg/kg di peso corporeo, preferibilmente 3-50 mg/kg, più preferibilmente 4-40 mg/kg, e ancora più preferibilmente 5-30 mg/kg. 4. Formulazioni: Le composizioni possono includere co-formulanti, eccipienti, additivi, adiuvanti, conservanti, agenti disintegranti, dolcificanti, aromatizzanti e altri ingredienti attivi noti per migliorare l'efficacia del trattamento. In sintesi, la Tomentosina è proposta come un promettente agente terapeutico per il trattamento di tumori ematici linfoproliferativi, con un'attenzione particolare alla sua bassa tossicità sulle cellule sane.

Vantaggi

Bassa tossicità associata ad efficacia in malattie oncoematologiche